北京大学榜首医院周利群教授团队文章在Cell Re
来源:青春网 发表于2019-07-04 15:50:05 编辑:吴昕
摘要: 近来,北京大学榜首医院周利群教授课题组与中科院北京基因组研讨所慈维敏研讨员课题组、刘江研讨员课题组协作,在单碱基水平探求了5-甲基胞嘧啶(

  近来,北京大学榜首医院周利群教授课题组与中科院北京基因组研讨所慈维敏研讨员课题组、刘江研讨员课题组协作,在单碱基水平探求了5-甲基胞嘧啶(5-mC)和5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)在通明肾细胞癌(clear cell Renal Cell Carcinoma,ccRCC)中的重编程形式和规则,发现了5hmC作为肾癌潜在的预后符号物以及5hmC在肾癌发作中或许的驱动效果及其分子机制,寻找到一种潜在的肾癌医治新策略。该研讨成果(“Loss of 5-hydroxymethylcytosine is linked to gene body hypermethylation in kidney cancer”)于2019年12月18日在线宣布在Cell Research杂志上。北京大学榜首医院周利群教授的博士生郭中强、北京基因组研讨所的陈科和张靖为该论文的一起榜首作者。该项研讨得到严重基础研讨项目(2019CB856200)和国家自然科学基金(91231112、81372746、81101940)的支撑。

  ccRCC是肾癌中最常见的亚型,90%以上的ccRCC患者中 VHL 抑癌基因是失活的,但在小鼠试验中发现该基因的缺失并未能引起通明细胞癌构成,这意味着还存在其它的致瘤机制。以往的研讨发现,与肾癌发作开展、患者整体生存率以及预后相关的基因突变首要会集在表观调控因子上,意味着表观遗传变异对肾癌的发作开展起到了重要的效果。长期以来因为技能的约束,曾经研讨观察到的全基因组甲基化润饰包含了5mC和5hmC两部分润饰的总和,并不知道它们各自实在的润饰水平、彼此调控联系及其生物学含义。

  研讨团队经过质谱办法发现与以往研讨成果的不同——同癌旁安排比较,肾癌样品中5mC的整体水平并没有明显改动,而5hmC在全基因组上的润饰则在简直一切的肿瘤患者中出现共同的明显下调。选用原发肿瘤安排芯片、免疫组化染色剖析剖析5hmC 和5mC 的动态规则并同临床信息相关,他们发现简直一切ccRCC样本中5hmC的水平都下降了,5hmC水平还能够作为独立因子猜测患者的整体生存期:5hmC水平越低,患者的生存期越短。研讨团队进一步经过整合BS-Seq和Tet氧化辅佐的重亚硫酸盐测序成果,克服了以往大多数研讨只重视启动子区域的甲基化状况,以及广泛运用的重亚硫酸盐测序BS-Seq办法不能区别5mC和5hmC等限制,获得了单碱基分辨率的5mC实在的润饰水平以及5hmC全基因组图谱。该研讨明晰阐明晰基因体区(gene body)存在着广泛的超甲基化;而且证明晰肾癌发作过程中5hmC重编程被按捺,导致肾癌细胞中存在广泛的基因体区超甲基化。进一步研讨还发现,基因体区的甲基化润饰同一些基因的缄默沉静有明显相关。他们估测,5mC或许5hmC在基因体区的改动或许是经过相似mRNA剪切的方法来调控基因表达的,但其功用还需深入研讨。他们经过在裸鼠模型中回调5hmC水平,发现能够减慢肿瘤细胞的侵袭性,按捺肿瘤成长。

  研讨团队的发现不光明晰阐明晰肾癌发作过程中5mC实在重编程规则,并阐明晰5hmC重编程参加肾癌特异的DNA甲基化图谱构成。结合临床数据发现,5hmC水平下降而非5mC水平下降是肾癌更灵敏的预后表观符号物,而裸鼠试验中5hmC的回调按捺了肿瘤的成长也说明晰5hmC在肾癌中的重编程不是一种随同现象,更有或许是一种驱动力。该研讨经过探究肾癌中5mC和5hmC的重编程的动态改动和规则,暗示5hmC能够作为肾癌预后监测的新的表观遗传符号物和靶向医治的靶点。(文/刘瑾)

  

  修改:安定

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