陈鹏课题组协作开展肿瘤特异的生物正交前药
来源:美国宇航局网 发表于2019-07-11 14:38:13 编辑:许世友
摘要: 尽管化疗药物是现在抗肿瘤医治的首要手法之一,但其毒副效果极大地约束了给药剂量,往往导致肿瘤的复发。肿瘤选择性的前药(Prodrug)战略可以在肿瘤靶

  尽管化疗药物是现在抗肿瘤医治的首要手法之一,但其毒副效果极大地约束了给药剂量,往往导致肿瘤的复发。肿瘤选择性的前药(Prodrug)战略可以在肿瘤靶向区域内特异性活化和开释药物,在改进药物理化、生物及药代动力学性质,下降化疗药物毒副效果等方面具有杰出优势。比较于以大分子抗体为代表的自动靶向和以纳米粒子为代表的被迫靶向战略,运用肿瘤过表达的酶、活性氧、硫化氢等微环境特色,以小分子给药方法在肿瘤原位构建超分子拼装体是一种全新的靶向形式,在投递功率、生物安全等方面具有共同的优势。

  近来,北京大学化学与分子工程学院陈鹏课题组与国家纳米科学中心高远课题组协作,协同运用酶触发的超分子自拼装和生物正交断键反响,在肿瘤细胞内部完结原位、特异的前药激活,不只极大地下降了抗癌药物的毒副效果,而且增强了靶向活化才能。相关效果以“Synergistic Enzymatic and Bioorthogonal Reactions for Selective Prodrug Activation in Living Systems”为题在Nature Communications杂志宣布(Nat.Commun.2019,DOI:10.1038/s41467-018-07490-6)。

  该作业规划合成了带有前药激活开关Tetrazine的酶呼应拼装前体短肽,运用宫颈癌细胞过表达的磷酸酶,在肿瘤原位构建功用纳米拼装体,使前药激活开关取得肿瘤靶向性而且很多富集。后续运用的阿霉素前药TCO-DOX(其间TCO为生物正交脱笼基团)在正常细胞或安排内没有激活,不发作毒性,而在肿瘤内则能被高效激活,明显提高了癌细胞的杀伤效果(图1)。该作业经过酶触发的超分子自拼装取得肿瘤靶向性,协同生物正交断键反响完结时空可控的前药激活,构建了安全有用的肿瘤按捺战略,为扩展化疗药物的医治窗口供给了新思路。

  图1.协同运用酶触发的超分子自拼装和生物正交断键反响,完结肿瘤细胞特异的前药激活。

  经过靶向肿瘤细胞过表达的磷酸酶,癌细胞与正常细胞得以有用区别。在宫颈癌HeLa细胞内,因为过表达磷酸酶的效果,当时体浓度高于临界拼装浓度时,发作超分子自拼装,使前药激活开关Tetrazine分子得以在肿瘤细胞内特异富集。而正常细胞HUVECs的磷酸酶水平较低,则不会发作自拼装和Tetrazine富集。因而,经过酶触发超分子自拼装完结肿瘤细胞靶向(图2a),为进一步在肿瘤细胞内特异激活前药奠定了根底。阿霉素经TCO润饰后的前药TCO-Dox能明显下降细胞毒性,但癌细胞特异富集的Tetrazine分子可以特异激活TCO-Dox,发挥其杀伤癌细胞的效果,明显按捺癌细胞活性(图2b-d)。

  

  图2.酶触发超分子自拼装取得肿瘤靶向性,生物正交前药明显下降了对正常细胞的毒副效果,并可在癌细胞内特异激活。

  动物模型研讨进一步证明Tetrazine开关可以选择性富集在肿瘤安排内,并特异激活前药开释阿霉素,使得肿瘤安排内阿霉素浓度明显高于肝脏等正常安排。肿瘤医治试验标明,自拼装与生物正交反响的协同效应,可以明显按捺肿瘤成长,并具有杰出的生物安全性(图3)。

  图3.酶触发的超分子自拼装与生物正交断键反响的协同效应,可明显按捺肿瘤成长。

  陈鹏课题组在世界上首先提出并开展了生物正交断键反响(Bioorthogonal Cleavage Reactions),相关研讨一向处于世界领先水平。高远课题组长时间致力于生理条件下的超分子自拼装系统的研讨及其在肿瘤治疗范畴的使用。上述作业首要由高远课题组的博士后姚庆鑫、陈鹏课题组的研讨生林锋等协作完结,并得到了国家重点研制方案、国家自然科学基金等项目及北大-清华生命科学联合中心的赞助。

  论文链接:https://chemistrycommunity.nature.com/users/102381-peng-chen/posts/41575-an-intracellular-targeted-cancer-medicine

  修改:凌薇

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